Er hat an zwei privaten Missionen ins Weltall mit Raketen und Raumkapseln von Musks Unternehmen SpaceX teilgenommen. 2021 führte er als zahlender Kunde die Besatzung des ersten Flugs von SpaceX, bei dem keine professionellen Astronauten an Bord waren. Erst vor wenigen Monaten war er im Rahmen des Projekts „Polaris Dawn“ im All, er und eine Mitarbeiterin von SpaceX haben dabei als erste Privatpersonen einen Weltraumspaziergang gemacht.
Zu den Großprojekten, die im Falle seiner Bestätigung durch den Senat bei der NASA auf ihn warten, gehört das „Artemis“-Programm, mit dem die Behörde wieder amerikanische Astronauten auf dem Mond landen lassen will. Dies ist derzeit für das Jahr 2026 geplant, das Programm hat sich aber wiederholt verzögert. Es gilt aber auch als denkbar, dass sich die Prioritäten der NASA unter Trump zu Missionen zum Mars verschieben werden.
Elon Musk gratulierte Isaacman auf seiner Plattform X zur Nominierung. Der reichste Mensch der Welt war Trumps prominentester Unterstützer im Wahlkampf und hat auch seit der Wahl viel Zeit mit dem kommenden Präsidenten verbracht. Medienberichten zufolge ist er zudem eng in Gespräche über die Besetzung von Regierungsposten eingebunden.